Życie w nie najlepszych warunkach w Hoboken w New Jersey ukierunkowało go na ciężką pracę i osiągnięcie sukcesu. Zaczynał jako wokalista w zespole The Hoboken Four. Z pomocą swojego rzecznika prasowego uformował swój nieśmiertelny wizerunek. W 1942 roku rozpoczął solową karierę, stając się idolem nastolatek. Zaczął także pojawiać się na ekranie. Frank nie znał technik aktorskich, ale miał osobowość i wspaniale wcielał się szczególnie w te postaci, które były mu bliskie osobowościowo. Jego pierwsze małżeństwo rozpadło się za sprawą wielkiej skandalistki Hollywood, pięknej Avy Gardner. W 1953 roku zagrał w głośnym filmie "Stąd do wieczności" u boku Debory Kerr i Burta Lancastera i otrzymał Oscara dla najlepszego aktora drugiego planu. Potem były kolejne role, m.in. w "Złotorękim" czy "Nagle". Małżeństwo z Avą nie przetrwało i rozpadło się w 1957 roku. W latach 60. grywał w lekkich komediach, z czego najpopularniejszą uznawano "Ryzykowną grę". W 1965 roku rozpoczął się romans Sinatry z młodziutką aktorką, 20-letnią wówczas Mią Farrow, córką Maureen O'Sullivan. Pobrali się w 1966 roku, ale rozwiedli już w dwa lata później. Szczęście znalazł dopiero u boku Barbary Marx, którą poślubił w 1976 roku i z którą wytrwał aż do śmierci w 1998 roku.